曾被放弃资助、职业生涯一度前景渺茫，他坚持梦想终成巨匠
▎药明康德内容团队编辑
2023年9月，素有“科学界的奥斯卡”之称的科学突破奖（Breakthrough Prize）公布了获奖名单。在此次生命科学科学突破奖的获奖名单中，卡尔·朱恩（Carl June）博士和米歇尔·萨德兰（Michel Sadelain）博士凭借他们在开发CAR-T细胞免疫疗法中做出的突出贡献而榜上有名。
此前的系列推文中，我们已为大家介绍过朱恩博士的科学探索之路。在今天的这篇文章中，药明康德内容团队将结合公开资料带大家一道了解米歇尔·萨德兰博士的故事。这位CAR-T疗法先驱的研究经历实际上很是坎坷。自他于上个世纪90年代投身于通过基因修饰免疫细胞来对抗癌症的研究开始，不认同的声音便不绝于耳。不仅如此，他还曾被放弃资助，晋升变得不稳定，也没有研究生愿意加入他的实验室。萨德兰博士的处境甚至一度糟糕到他的母亲都非常担忧他的职业生涯。但最终，他还是坚持了下来，在这条不被看好的道路上数十年如一日地不懈努力，最终摘得了硕果。
▲Michel Sadelain博士（图片来源：药明康德内容团队制作）
大胆的设想——改造T细胞以靶向癌细胞
米歇尔·萨德兰是1960年生人，于1984年在巴黎皮埃尔和玛丽居里大学（University of Paris–Pierre et Marie Curie）获得医学博士学位，随后在加拿大阿尔伯塔大学（University of Alberta）学习免疫学，并获得了博士学位。1989年，萨德兰博士进入麻省理工学院（MIT）的怀特黑德生物医学研究所（Whitehead Institute for Biomedical Research）开始接受博后的培训。
那时，科学家们正热衷于开发癌症疫苗，希望这些疫苗可以像对付外来的细菌和病毒那样识别并摧毁癌细胞。还有一些科学家则另辟蹊径，试图直接利用人体中天然存在的强大免疫细胞——T细胞来对抗癌症。
例如美国国家癌症研究中心的外科医生史蒂文·罗森伯格（Steven A. Rosenberg）博士曾经尝试过，将患者肿瘤中浸润的淋巴细胞（即肿瘤浸润性淋巴细胞，TIL）取出来，在实验室中扩增，然后再大量回输给患者。尽管只有少数晚期癌症患者因此重获新生，但也足以表明，人自身的免疫细胞是可以对抗癌症的。
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1990年，罗森伯格博士率先使用逆转录病毒对TIL细胞进行了基因修饰，首次将外源性基因插入了人体细胞。这项研究证明了使用逆转录病毒基因转导进行人类基因治疗是可行且安全的。该技术允许将修饰后的基因引入人体免疫细胞中，以增强其对癌细胞的攻击能力。这对于设计更具抗肿瘤效力的免疫细胞，以及可能应用于治疗其他疾病的基因治疗，具有重要意义。
萨德兰博士同样认为免疫细胞具有巨大的抗肿瘤潜力，但他的策略与罗森伯格博士有所不同。萨德兰博士认为，既然基因工程可以改造免疫细胞，那为什么不直接对人体中的T细胞进行改造，使其携带能够识别肿瘤细胞的抗原受体呢？这种设想下的细胞疗法也就是后来的嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法。
于是，萨德兰博士在小鼠上开展了他的早期研究。1992年，萨德兰博士发表了第一篇相关论文，他成功利用逆转录病毒载体对T细胞进行了基因工程改造。
十年磨一剑，开发出首个有效的CAR-T细胞
在解决了如何向T细胞引入新基因的难题后，萨德兰博士的研究开始停滞不前。
1993年，以色列魏茨曼研究所（Weizmann Institute）的免疫学家泽利格·埃夏尔（Zelig Eshhar）博士与其团队开发出了第一代CAR-T细胞，并在分子生物学和动物实验中获得验证，该研究成果曾在PNAS期刊上发表。然而，这种CAR-T无法在体内持续存在，对肿瘤的治疗效果也不显著。这也是当时所有研究CAR-T疗法的科学家们所需要面对的共同难题。
5年后，萨德兰博士与其就职的纪念斯隆凯特琳癌症中心（MSKCC）的同事们打开了僵局。他们发现，在CAR结构中加入CD28共刺激因子受体，就能够改善CAR-T免疫活性激活并提高其作用的持久性，这为新一代CAR-T细胞疗法的开发奠定了基础。之后，4-1BB等更多共刺激因子受体和信号陆续被发现，它们也能起到激活T细胞的作用。
▲第一代和第二代CAR-T（图片来源：参考资料[5]）
2002年，距离萨德兰博士首次获得突破后已经过去了十年，他的努力终于结出了硕果。萨德兰博士及其团队构建出了首个能够靶向前列腺癌抗原的有效CAR-T细胞。这些第二代CAR-T细胞能够在实验室中存活、扩增并杀死癌细胞，确定了CAR-T细胞疗法的可行性。
十年达成又一个目标——成功通过临床试验的考验
在开发出首个有效的CAR-T细胞后，萨德兰博士马不停蹄地朝着他的下一个目标前进了。他希望他开发的CAR-T细胞疗法真正能在临床上发挥作用，帮助那些癌症患者抵御病魔的侵袭。为了达成这一目标，萨德兰博士需要为CAR-T细胞找到适合的靶标以瞄准癌细胞。理想情况下，这种靶标应该只分布在癌细胞的表面，同时又不存在于任何健康细胞的表面。
2003年，萨德兰博士与同事们找到了符合这个条件的靶标。他们发表在《自然-医学》的论文通过临床前实验首次证明，在血细胞表面发现的CD19分子可以作为CAR-T细胞的有效靶标。在给T细胞装上了靶向CD19的CAR后，CAR-T细胞就像装上了“导航系统”，能够有针对性地识别并根除白血病和淋巴瘤细胞。
十年后，他与MSKCC的医生科学家共同发表了使用靶向CD19的CAR-T细胞疗法治疗成人急性淋巴细胞白血病（ALL）的积极临床试验结果。在这项研究中，5名化疗难治性ALL患者都实现了完全缓解，其中4名患者还获得了继续进行后续造血干细胞移植的资格。
这项研究的成功意味着，萨德兰博士终于达成了他的又一个阶段性目标，他开发的这种“活体药物”在人类患者身上也确实有效。也是在这一年，《科学》杂志将癌症免疫疗法评选为“年度突破”，CAR-T细胞疗法也在其列。
“这些年来，我无法告诉你我听过多少次这行不通，行不通，即使行得通也没有前景，”萨德兰博士在一次采访中如是说。对于为何会如此坚持的原因，他表示，“这项工作的一个重要目标是向我自己，也是向人类证明，我们自己的细胞可以被利用、修改和转化为非常有效的药物。”
续写下一个十年
过去几十年里，CAR-T细胞研究领域蓬勃发展，自首款CAR-T细胞疗法在2017年获得FDA批准以来，已有约10款CAR-T疗法获得了全球监管单位的批准，它们在治疗血液癌症方面表现出卓越的疗效，甚至让患者看到了“治愈”的希望。
根据过去十年的见解，CAR-T细胞疗法的改进方案也在不断涌现，例如解决危及生命的细胞因子风暴、寻找CD19以外的肿瘤标志物等。这些探索都是为了让患者获得更有效、更安全、可及性更高的治疗。
萨德兰博士也在继续加深其对CAR-T细胞疗法的理解，包括开发新的策略来克服肿瘤耐药性，利用CRISPR技术精准地将CAR基因递送至基因组内的特定位置，以提高CAR-T细胞的效力、持久性和安全性，或是扩大其在不同类型癌症中的应用等等。
对于CAR-T细胞疗法的未来，萨德兰博士表示非常看好。他认为，通过进一步的研究和创新，CAR-T细胞疗法有望在治疗实体肿瘤、调节免疫系统应对自身免疫性疾病，甚至在攻克HIV感染等当前依然具有挑战性的感染性疾病方面发挥更大的潜力。
目前，萨德兰博士仍在CAR-T细胞治疗领域继续深耕。期待下一个十年，他和他的团队能为人类带来更多的科学突破。
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[1] Memorial Sloan Kettering Cancer Center Physician-Scientist Michel Sadelain Awarded 2024 Breakthrough Prize in Life Sciences. Retrieved January 12, 2024, from https://www.mskcc.org/news-releases/memorial-sloan-kettering-cancer-center-physician-scientist-michel-sadelain-awarded-2024-breakthrough-prize-in-life-sciences
[2] CAR T Cells: Timeline of Progress. Retrieved January 12, 2024, from https://www.mskcc.org/timeline/car-t-timeline-progress
[3] CRISPR Genome-Editing Tool Takes Cancer Immunotherapy to the Next Level. Retrieved January 12, 2024, from https://www.mskcc.org/news/crispr-genome-editing-tool-takes-cancer-immunotherapy-next-level
[4] Krause, A., et al. Antigen-dependent CD28 Signaling Selectively Enhances Survival and Proliferation in Genetically Modified Activated Human Primary T Lymphocytes. J Exp Med, 188(4), 619–626. https://doi.org/10.1084/jem.188.4.619
[5] Michel Sadelain et al., (2017) Therapeutic T cell engineering. Nature Doi: https://doi.org/10.1038/nature22395
[6] Immunologist wins 'Breakthrough Prize' for innovative cancer treatment. Retrieved January 12, 2024, from https://medicalxpress.com/news/2023-09-immunologist-breakthrough-prize-cancer-treatment.html
[7] Maher, J., Brentjens, R., Gunset, G. et al. Human T-lymphocyte cytotoxicity and proliferation directed by a single chimeric TCRζ /CD28 receptor. Nat Biotechnol 20, 70–75 (2002). https://doi.org/10.1038/nbt0102-70
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